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公元280年（太康元年）正月，安东将军王浑所统率的十多万大军向横江（今安徽和县东南）方向进军，派出参军陈慎等率部分兵力攻击寻阳（今湖北武穴东北）；派殄吴将军李纯率军向高望城（今江苏江浦西南）进攻吴军俞恭部。正月二十五日，李纯占领了高望城，击破俞恭军，推进至横江以东，夺占了渡江的有利渡场。与此同时，参军陈慎军攻取了阳濑乡，大败吴牙门将孔忠等。吴厉武将军陈代、平虏将军朱明等率部众降于晋军。

十一月，司马炎采用羊祜生前拟制的计划，发兵二十万，分六路进攻吴国：1.镇军将军、琅邪王司马伷自下邳（今江苏邳县南）向涂中（今安徽滁河流域）方向进军；2.安东将军王浑自扬州（州治在今安徽寿春），向江西（指今安徽和县方向），出横江渡口进军；3.建威将军王戎自豫州（州治在今河南许昌东南）向武昌（今湖北鄂州）方向进军；4.平南将军胡奋自荆州向夏口（今武汉市武昌）方向进军；5.镇南大将军杜预自襄阳向江陵（今属湖北）方向进军，尔后南下长江、湘水以南，直抵京广；6.龙骧将军王濬，广武将军、巴东（郡治在今四川奉节）监军唐彬自巴蜀顺江东下，直趋建业。以太尉贾充为大都督，冠军将军杨济为副，率中军驻襄阳，节度诸军；中书令张华为度支尚书，总筹粮运。总的作战意图是：以司马伷、王浑两军直逼建业，牵制吴军主力，使其不能增援上游；以王戎、胡奋、杜预三军夺取夏口以西各战略要点，以策应王濬所率的七万水陆大军顺江而下；然后由王濬、司马伷、王浑军南下东进，夺取建业。这样的部署是符合当时实际情况的，因为吴国尚有兵力二十余万，就兵力对比而言，晋军南下的兵力并不占多大优势，只是吴军兵力分散于沿江和江南各地，晋军要分路予以各个击破，才能迅速灭吴。

二月，吴主孙皓得知晋王浑率大军南下，即命丞相张悌统率丹阳（今江苏南京）太守沈莹、护军孙震、副军师诸葛靓率兵3万，渡江迎战，以阻止晋军渡江。张悌军行至牛渚（今安徽当涂北采石），沈莹向其分析晋军来犯的形势时说：“晋治水军于蜀久矣，今倾国大举，万里齐力，必悉益州之众浮江而下。我上流诸军，无有戒备，名将皆死，幼少当任，恐边江诸城，尽莫能御也。晋之水军，必至于此矣！”据此，沈莹建议，应集中兵力于采石，等待晋军前来决战，若能打败晋军，即可阻止晋军渡江，还可西上夺回失地。如若渡过江去与晋军决战，不幸失败，大势必将去矣。但张悌却认为，吴国的即将灭亡，人人早已看清，并非今天才知晓。这样，晋兵一至，众人心中必然恐惧，难以再整军出战。趁着如今晋大军未到，渡江与其决战，或许还有希望获胜。如若战败身亡，为国牺牲，也就死而无憾了。假如我能战胜，北方的敌人逃走，我军声威便会大震，那时乘胜南下，迎击西来之敌，定能制胜敌人。若依照你的计划，坐等敌人前来，恐怕部队早逃散了。于是，张悌决心率军渡江迎击晋军。

三月初，张悌军渡江后，于杨荷（今安徽和县）正遇王浑部将城阳都尉张乔率七千兵马赶到，张悌军随即将张乔军包围，张乔兵微势弱，便闭寨请降。副军师诸葛靓认为，张乔是以假投降行缓兵之计，拖延时日，等待后援，我应急速进兵予以歼灭。但张悌却主张放过他们，因为强敌在前，不可因小敌而出战。于是接受张乔投降后，率兵继续前进，随即与王浑主力部队之司马孙畴和扬州刺史周浚军列阵相对。吴将孙莹首先率领五千精锐向晋军攻击，三次冲击均未奏效，被晋军斩首二将，不得不退兵。晋军则乘吴军退兵混乱之机，以将军薛胜、蒋班率军追杀，吴军大败。此时，伪降之张乔军又从背后杀来，吴军溃败而逃。诸葛靓见大势已去，收集败兵数百逃回江南。张悌不肯逃走，与沈莹、孙震力战而死，吴军三万多人，被斩近八千人，余皆逃散，晋军遂胜利推进至江边。

此时，扬州别驾何恽向扬州刺史周浚建议说：“张悌率东吴三万精兵，被我歼灭，吴国上下震惊，现龙骧将军王濬已攻下武昌，乘胜东下，所向皆克，吴已呈土崩瓦解之势，我应速挥军渡江，直捣建业，大军突然而至，定能不战而逼降东吴。”但王浑听到这一建议后则认为晋帝只命他出兵江北，以抗吴军，如果渡过长江，就是违背君命，即使作战获胜，也难以获赏；但若失败，必获重罪。于是，王浑坚持按原诏令，就地等待王濬军的到达，然后再统一节制王濬等军渡江作战。何恽再次向王浑建议说：“将军身为大将，当见机而进，岂有事事等待诏命之理。”王浑仍不听从。

琅邪王司马伷所率的一路大军，自正月出兵以来，迅速进至涂中后，令琅邪相刘弘率兵进抵长江，与建业隔江相峙，以牵制吴军；同时派长史王恒率诸军渡过长江，直攻建业。王恒军进展顺利，一一击破吴沿江守军，歼灭吴军五六万人，俘获吴督蔡机。王濬军在长江上中游获胜之后，便挥军顺流而下，三月十四日到达牛渚。当进至距建业西南五十里时，吴主孙皓才派遣游击将军张象率水军一万前往迎击；但吴军此时已成惊弓之鸟，张象的部队一望见晋军的旌旗便不战而降。王濬的兵甲布满长江，旌旗映亮天空，声势十分盛大，继续向前推进。

原先吴主派往交趾征讨郭马的将军陶濬，行至武昌时，听到晋军大举进攻的消息，便停止去交趾，返回了建业，此时，吴主孙皓便授其符节，命其率军二万，迎击晋军。结果，二万军队出兵前夜便逃散一空。

此时，王浑、王濬和司马伷等各路大军已逼近吴国京师建业长江的北岸，吴国司徒何值、建威将军孙宴等交出印信符节，前往王浑军前投降。吴主孙皓见自己内部已分崩离析，便采用光禄勋薛莹、中书令胡冲等人的计策，分别派遣使者送信给王浑、王濬、司马仙，请求降服，企图挑唆三人互相争功，引起晋军内部分裂。使者先把印玺送给司马伷。王濬此时正挥军直进，三月十五日行至三山（今江苏南京西南）时，王浑派使者命其暂停进军，王濬不理，借口风太大，无法停船为由，扯起风帆直冲建业。当日，王濬统率水陆八万之众，方舟百里，进入建业。吴主孙皓反绑双手、拉着棺木，前往王濬军门投降。至此，晋军连克东吴四州、四十三郡，降服吴军二十三万，东吴政权宣告灭亡，三国长期分裂的局面也随之结束。

胜利消息传来，司马炎执杯流涕曰：“此羊太傅之功也，惜其不亲见之耳！”未参与战事的骠骑将军孙秀退朝时，向南而哭说：“昔讨逆壮年，以一校尉创立基业；今孙皓举江南而弃之！悠悠苍天，此何人哉！”

西路军的杜预命令他的军队包围江陵。江陵城防坚固，易守难攻。杜预不想在这里消耗时间和兵力，对它只是围而不歼。在切断了江陵和外部的联系之后，他立即调动一部分兵力向西进攻，夺取沿江的一些城池。一个漆黑的夜晚，杜预派遣几名得力的将领率领八百名精壮的士卒去偷袭江南的乐乡。这支部队在夜幕的掩护之下，神不知鬼不觉地渡过长江。他们按照主帅的计谋，一方面在山上到处点火，树立旗帜，虚张声势；一方面分兵袭击乐乡附近的各个要害地区。这样一来，把乐乡城里的吴军都督孙歆吓得坐卧不安，各处的吴军也人心惶惶，不敢随意行动。接着，杜预的这支人马就埋伏在乐乡城外，等待时机攻城。正巧，这时候有一支吴军从江岸返回乐乡；杜预的将士就乔装打扮，混杂在吴军的队伍里溜进城里，活捉了吴军都督孙歆。杜预设计巧取乐乡，使部下将士十分钦佩。他们都说：“主帅用计谋打仗，真是以一当万啊！”

在扫清江陵的外围之后，杜预很快拿下江陵，占据荆州。接着杜预挥师东进，配合其他地区各路晋军攻打孙吴的都城建邺。有人对连续进军产生了畏难情绪，在一次军事会议上提出，天气转热，雨水增多，北方士兵不服水土容易感染疾疫，应该等到冬天再继续进军。杜预不以为然，分析整个战争形势说：“现在我们接连取胜，士气大振，正需要一鼓作气。打仗好比劈竹子，只要劈开几节，底下就会迎刃而解了。”杜预的意见终于为大家所接受，以后战争的形势正象杜预所预言的那样发展着。

在向东进的同时，杜预还分兵南下，攻占了交州、广州地区，也就是现在广西、广东一带。整个灭吴一役，杜预功勋卓著，共斩杀、俘虏孙吴都督、监军一类的高级官吏十四人，牙门、郡守一类的中级官吏多达一百二十人。