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杜预出身在曹魏政府的高级官僚家庭。祖父杜畿是三国时期曹魏的名臣，担任河东太守十六年，因为与荀彧、耿纪关系密切，因此不受曹操的信任，直到曹丕即位，才有爵位，担任了关内侯，进入朝廷担任了尚书。曹丕代汉称帝后，杜畿进封为亭侯，一百户。以尚书担任了代理司隶校尉，直到黄初三年，杜畿依然是尚书，《三国志》曹丕本纪记载“秋七月，使尚书杜畿持节开仓廪以赈之。”可见曹丕对他也是不重用，早在黄初二年，与杜畿同样是荀彧荐举的司马懿就已经是尚书右仆射了。一直到公元222年（黄初三年）的十月，曹丕征吴，杜畿才升任尚书仆射，杜畿留守洛阳。四年九月曹丕再次去许昌时，让杜畿留守，并且受诏制造龙船，尚书仆射是百官师长做这种事本身就是不应该，结果杜畿在孟津试船时遇难，曹丕对他的遇难感到难过，追赠太仆。

父亲杜恕在曹丕统治时期长期在家，没担任官职。直到魏明帝曹叡即位才担任散骑常侍等职务，他为人忠义、正直，与朝廷中的权臣关系不合，太和三年因为弹劾大将军曹真的弟弟曹璠与曹氏集团矛盾，被外派任职，随后称病在宜阳的一泉坞隐居。魏明帝去世后，许多人为他上书，而且与当时的执政司马懿是姻亲关系，所以再次任职，担任他父亲长期治理的河东太守。曹爽执政期间，因为曹爽是曹璠的侄儿，因此利用杜恕与上司矛盾的机会陷害他，治他死罪。嘉平元年，司马懿发动政变废黜了曹爽，杜恕也因此减死发配。杜预因为父亲长期与朝中皇亲国戚和权贵的矛盾而得不到任用。

杜预虽然生长在官宦人家，但不是那种只知享乐的纨绔子弟。他从小博览群书，勤于著述，对经济、政治、历法、法律、数学、史学和工程等学科都有研究。当时的人曾给他起个“杜武库”的绰号，称赞他博学多通，就像武器库一样，无所不有。他特别爱读《左传》，自称有《左传》癖

司马昭执政期间，司马氏已经成为曹魏政权最大的政治集团，司马昭在掌握了执政权后，为了巩固、扩大统治基础，在任用贤良的前提下，也任用了许多宗族和亲戚，杜预因为是优秀的人才，所以也和羊祜、山涛等被司马昭重用。并且恢复了他的爵位。杜预的年龄比司马昭小，但是比司马昭的弟弟司马榦、司马伷年长，他和司马昭的妹妹高陆公主成亲，并且成为司马氏集团中最杰出的成员之一。杜预担任了司马昭相府的重要幕僚，在平定蜀国的战争中，他和司马昭的主簿师纂都被司马昭派去担任两路最重要部队统帅的关键幕僚，师纂被派去担任邓艾的司马，杜预被派到钟会的军中。

公元263年（景元四年）五月，魏军兵分三路大举伐蜀。杜预被委任为主力军统帅钟会的镇西将军府长史。魏军攻灭蜀汉，钟会联合蜀将姜维谋反，准备杀害同来的魏军将领，以割据益州。次年正月，钟会在实施计划时，被乱兵杀死。在这场变乱中，钟会的许多僚属丧生。他的同僚都遇害，杜预凭借智慧幸免于难。事后，因功被增封一千户。他同情邓艾的遭遇，应该是少数要求为邓艾伸冤的将领之一。邓艾也于公元273年（泰始九年），司马炎下诏书说：“邓艾创立功勋，束手受罪而不逃脱处罚，他的子孙也沦为奴隶，我常常同情他们，可任命他的亲孙子邓朗为郎中。”算是为邓艾平了反。

公元264年（咸熙元年）七月，司马昭委托荀勖、贾充、裴秀、郑冲等人改制礼仪、法律、官制。杜预时任守河南尹，受命参与法律的制定。这部法律即是公元268年（泰始四年）颁布的晋律，它上承汉律，下启唐律，对后世的封建法律有很大的影响。名义上主持修律的官员是贾充，而实际上杜预担负了最繁重的劳动，全部晋律的注解都是由他完成的。杜预在《律序》中指出：“律以正罪名，令以存事制”（《太平御览》卷六三八）。这是我国法律史上明确区分律（刑法制度）、令（规章制度）最早的定义，晋律的制定正是依据的这一原则，它使晋律较之汉魏旧律的界限更加分明、体系更加完备。杜预还提出，法律是官吏量刑的标准，不是讲道理的书，所以法律应该条目省减、文字简明通俗，以便使老百姓容易理解，不敢触犯。晋律以前的汉律，特点是刑罚苛碎、条目繁密，计七百七十余万字，二万六千余条，内容重复，不好记忆，为官吏提供了上下其手，从中舞弊的机会。曹魏政府虽对此作过改革，但变动有限。晋律依据杜预的主张，对汉魏旧律大刀阔斧地进行剪裁，只有二千九百余条，十二万六千余字，所以唐人称赞它“实曰轻平，称为简易”（《隋书·刑法志》）。

晋武帝司马炎代魏称帝后，对其政权支柱世家大族实行放纵的政策。因此社会上异常黑暗腐败，各级官吏蝇营狗苟，公相塞过，互相包庇。公元268年（泰始四年），杜预针对这种情况，向晋武帝建议实行考课制度，按照官吏的实际情况评定优劣，然后区别对待，或迁或黜。但是杜预的建议没有为朝廷接受。

公元270年（泰始六年）年初，杜预因得罪司隶校尉石鉴，被解除守河南尹的职务。六月，晋武帝启用他出镇边关，先为安西军司，后任秦州刺史领东羌校尉、轻车将军。杜预刚刚在秦州就任，他的对头石鉴也到达了这里。石鉴以安西将军的职务都督秦州诸军事，是杜预的顶头上司。

当时，杜预所在的陇右地区很不安定，鲜卑人秃发树机能起兵造反，势力很大，晋武帝派去镇压的将领，不是战败，就是被杀。