蜀建兴十二年、魏青龙二年（234）二月，诸葛亮深感体力已不如从前，希望能在有生之年打败魏军，统一中原，实现刘备恢复汉室的遗愿，便发动第五次北伐，魏延被任为前锋，梦到自己头上生角，问占梦人赵直，赵直说：“夫麒麟有角而不用，此不战而贼欲自破之象也。”退后却对人说：“角之为字，刀下用也；头上用刀，其凶甚矣。”诸葛亮领兵十万出斜谷（今陕西眉县东北）攻魏，并使人到东吴联系孙权，一同伐魏。四月，蜀军至郿（今陕西眉西眉县东北），大军暂驻渭水南岸，司马懿说：“百姓积聚的粮秣财物都在渭南，这是必争之地。”遂渡渭背水扎营。立即渡河，背水防守，诸葛亮便在五丈原下扎营寨。屯于五丈原（今陕西眉西眉县西南），与司马懿二十万魏军隔渭水相峙。

司马懿分析形势后，对诸将说：“百姓积聚的粮秣财物都在渭南，这是必争之地。”[诸葛亮如果从武功出兵，依山而往东，确实可怕；如果向西前往五丈原，将领们就没事了。”诸葛亮转进五丈原，魏将皆喜，唯郭淮深以为忧，他说：“诸葛亮肯定争夺北原，应当先去占据它。”诸将多不以为然。郭淮说：“如果诸葛亮跨过渭水登上北原，就可以连兵北山，断绝陇道，惊吓臣民和胡人，此乃国家安危之大患。”司马懿这才意识到北原的重要性，命郭淮等率兵移屯北原。堑垒尚未成，蜀军果至，攻而未克，两军遂成对峙状态。几天后，诸葛亮率军西行，诸将皆认为诸葛亮欲攻西围，唯郭淮认为诸葛亮欲攻西围是假，攻阳遂是真。

司马懿便派郭淮先前往防备，又把人口集中的渭水以南筑砦加固防备。蜀军到来，但被郭淮击退。诸葛亮因数次北伐均以粮草不继而退兵，故分兵屯田，计划久驻，屯田兵杂于渭滨居民之间，百姓安然如故。

孙权决定响应诸葛亮，两军合共十余万，决定在五月进攻合肥，这是第四次合肥战争，孙权亲率大军十万进驻巢湖口。遣陆逊与诸葛瑾率万余人进至江夏（郡治武昌，今湖北鄂城）、沔口（今湖北汉口），准备进攻襄阳（今湖北襄樊）。还遣将军孙韶、张承率万余人进抵淮河，准备进攻广陵（今江苏泰子州.）、淮阴（今江苏淮安）。曹睿遣护军秦朗统领步、骑兵二万人援助司马懿抵御蜀军，遣步、骑兵八千人为先头部队驰援新城。六月，满宠想率众军援救新城守将张颖，此时已经从关外调至关内的田豫认为：“新城自守有余，如果有援军至，怕孙权反过来吞并援军。”满宠便上表请召中军兵及召回所有请假将士，集合抵挡。不过散骑常侍广平刘邵对魏帝说：“满宠该自守不攻，避其锐气；而中军则先派步兵五千、精骑三千出发，将队伍排列疏散，多加旗、鼓，敌军知道大军到来，必定自走，可以不战而破。魏明帝听从其计，先派前队出发。

而曹叡亦不接纳满宠援军的意见，认为合肥、襄阳、祁山是曹魏东、南、西三个重要防点，守城有余，曹叡便于七月壬寅日，亲率率水师东行。满宠便募集数十壮士，折断松枝为火炬，灌上麻油，在顺风放火，烧毁敌军攻城器具，射杀孙权之侄孙泰。加上吴军中士卒都多有病患，又听到曹魏大军将至，于是孙权撤退。

曹叡打算亲征孙权时，卫臻说：“孙权外表上响应诸葛亮，其实内心只是想在一旁观望。况且合肥城池坚固，不足为虑。陛下用不着御驾亲征，也好节省大军出征的费用。”但曹叡还是坚持出征，到寻阳时，孙权因受满宠等守将的抵抗及疾病而退兵。

幽州刺史毌丘俭上疏曹叡说：“陛下即位以来，没有做出得以书写记载的业绩。眼下吴、蜀倚仗地势险要，也不是短时间就能平定的，不如姑且用国中闲置的兵力，前去克定辽东。”卫臻对曹叡说：“毌丘俭所说的都是战国时代使用的琐屑的计谋，并非成王业者应该做的大事。东吴连年举兵，进犯边境，而我国仍旧按兵不动，休养将士，没有寻找机会讨伐他，实在是因为老百姓疲惫劳累的缘故。况且辽东的头领公孙渊从小生长在海上，对辽东的统治已经沿续了三代，他们对外安抚胡人，对内整修武备习练战阵，而毌丘俭却想用一部分军队长驱直入，一蹴而就，他的设想太狂妄了。”以后毌丘俭草率出兵果然失利。公元237年（景初元年），卫臻迁任司空，后任司徒。正始年间进爵长垣侯，并封一子列侯。后来卫臻多次请辞，获赐宅，位特进，秩如三司。死后追赠太尉，谥敬侯。

陈寿评价其：“陈、徐、卫、卢，久居斯位，矫、宣刚断骨鲠，臻、毓规鉴清理，咸不忝厥职云。”

陆逊遣亲信韩扁给孙权送信，韩扁返回时，被魏军巡逻的士兵抓获。诸葛瑾闻后，心中甚惧，给陆逊写信说：“陛下大驾已返归，敌人捉住韩扁，完全掌握到我们的底细。而且现在江水干涸，应当赶紧撤军。”陆逊得信后，并未回信，反而派人去种葑、豆，并如往常一样与诸将弈棋、射戏。诸葛瑾说：“伯言足智多谋，他必定有好办法”。并亲自前来会见陆逊，陆逊对诸葛瑾说：“敌人知道陛下大驾东归，没有什么可担忧的，可以专门对付我们。再者他们已把守住要害之处，我军将士思想动摇，这就需要我们镇定自己以稳定军心，施展灵变的计策，然后退兵。现在就表示出要退兵，敌人一定认为我们害怕，因而前来进逼，这是必败的形势。”遂于诸葛瑾定计，仍按原计划向襄阳进军，让诸葛瑾率水军，陆逊自率陆军向襄阳进发。魏军素来忌惮陆逊，马上回城。陆逊与诸葛瑾遂进军前行，并虚张声势，使魏军不敢进攻。进至白围（今湖北白河口）后，扬言狩猎，暗中分兵将军周峻、张梁等攻江夏、新市、安陆（今湖北云梦）、石阳（今湖北汉川西北）等地。吴军所过之处，魏人皆弃物入城，以至将城门堵住，无法关门，魏军只得自杀其民，然后才得以关上城门。吴军斩俘千余人，尔后安全撤回。

陆逊对所俘之人，好生看待，厚加慰劳，严禁士兵前来侵扰。带家眷前来之人，派人前往照看料理。如果失去妻子儿女的，就给他们衣服、粮食，优厚慰劳，打发他们回家，有的人因此受到感动倾慕而相携前来归附。邻境地区的人们也心向陆逊，魏国江夏功曹赵濯、弋阳备将裴生及夷王梅颐等人，都率领党羽部下前来依附陆逊。陆逊拿出所有财物，周到地赡恤他们。又有魏国江夏太守逯式，兼领当地兵马，颇为吴国边境之患，但与魏国老将文聘的儿子文休一向不和。陆逊听说这一情况，即假装给逯式回信说：“得到您言辞恳切的来信，知道您与文休久结怨恨，势不两立，打算前来归附我国，我立即秘密将您的来信呈报给朝廷，并召集人马前来迎接您。您应当暗中迅速整装，再告知归附的准确时间。”吴军将信放在两国的境界上，逯式惶恐不安，于是亲自送妻子儿女返回洛阳。自此后逯式的部下再也不亲近依附他，因此被罢官免职。

五丈原地，蜀魏两军仍在交战之中，诸葛亮听闻孙权已在合肥新城被秦朗、满宠等人打败，心急如焚，司马懿为首的魏军更有时间来对付自己了。