黄初三年九月，任命曹休为征东大将军，假黄钺，督前将军张辽、镇东将军臧霸、豫州刺史贾逵、兖州刺史王凌等及诸州郡二十余军从西线出击洞浦，另有上军大将军曹真、征南大将军夏侯尚、左将军张郃、右将军徐晃围南郡进攻江陵、大将军曹仁从东线出击濡须口。孙权以扬越蛮夷未平，乃卑辞上书，称若罪在难除，愿交还土地人民；又称欲为太子孙登求婚魏宗室；又称孙登年弱，欲遣孙邵，张昭随同入侍。曹丕答报，称孙登晨至，夕即还兵。镇东将军、武安乡侯臧霸与曹休讨孙权。东吴派遣建威将军吕范指挥五路大军，以水军的优势抗击曹休军队，曹休以赵俨为军师，曹休当时壮志满怀，盼望建立功勋，于是上表说：“臣愿率领精锐之师即刻渡江，大军虎步踏平江南，从敌人那里夺取粮草补给，则一定可以取得胜利。如果臣殒命疆场，请陛下不要挂念。”

但是臧霸向曹休道：“这样不行，应谨慎。”曹丕也不批准，计划搁浅。左将军诸葛瑾、平北将军潘璋、将军杨粲救南郡，裨将军朱桓以濡须督拒曹仁。双方都进倾尽所有名将。曹丕恐曹休便渡江，驿马诏止”曹仁还没有突破濡须口，曹丕也不敢贸然行事。董昭正在旁边侍奉，劝谏说：“我私下里窥见陛下脸上有忧虑的神色，难道只是因为曹休将要过江的缘故吗？现在渡江，从人之常情上说，都认为很难，即使曹休有这个愿望，从形势看，他不能独自实行，还应当有各个将领协同。但臧霸等人既有财富又享受着尊贵，不再有其他愿望，只想要平安到老，保守利禄福祚不失而已，怎么肯在危险的时刻自己投身必死之地，以谋求侥幸成功呢？假如臧霸等人不向前推进，曹休自然会沮丧停止。臣下恐怕陛下即使有命令他渡江的诏书，他也许还要沉吟犹豫，未必就一定听从命令呢！”魏军势头强盛，他们轻易地突破了东吴所布下的防线。而吴国丹阳太守吕范所率领的军队遭遇风暴，受到严重损失。被吹散的吴军船只纷纷漂到曹休等人的营垒前，曹休趁机下令出战，斩杀吴军数千，取得大捷。曹丕大喜，下令征东将军曹休与前将军张辽决定出击。孙权得知张辽出战，想到那年逍遥津之战，下令：“张辽虽病，不可挡也，慎之！”曹丕知张辽得病，遣侍中刘晔带著太医审视其疾，并令虎贲卫士们往来传达张辽病况，为张辽问病的使者经常在路上互相遇见。张辽之疾久未痊愈，曹丕命人把他接到自己的行营，自己则车驾亲临，握着他的手，赐给他御衣，太官每天来送御膳。病情稍有好转后，张辽便返回其屯军之所驻军，忠于职守。曹丕派张辽乘舟，与曹休到海陵临江驻防。张辽与曹休过江，击败了吕范。但东吴的救援船队很快开至，收拢了散卒后退还江南。曹休命令臧霸率领万余人乘轻船五百追击，攻袭徐陵，杀略吴军数千人。吴国徐盛、全琮、孙韶率援军到达，于洞口与魏军厮杀。偏将军丁奉则负责抵挡张辽。而张辽因病被送回魏国，张辽的病情却也日渐严重，最后终于在江都逝世，一代名将就此陨落。曹丕为之流涕，谥曰刚侯。其子张虎嗣任其爵。

公元225年（黄初六年），曹丕追念张辽、李典在合肥之功，诏曰：“合肥一役中，张辽、李典仅以步卒八百人，破贼十万之众，自古用兵，未见如此。他们使贼众至今仍气为之所夺，真可谓国之爪牙。现分封辽、典邑各百户，赐一子爵关内侯。”公元243年（正始四年），张辽得享从祀于曹操庙庭。张辽是三国时期的名将，他为曹操统一北方南征北战，出生入死，立下了汗马功劳。直到晚年，他还带病征战。张辽的一生几乎全部是在战争中度过的。他先后跟随曹操战山东、讨袁谭、灭袁尚、平辽东，在极端混乱的三国时代，结束豪杰并起、军阀混战的局面，使北方渐趋统一，这在历史上起了进步作用的。曹丕评价：“此亦古之召虎也。”吴将全琮、徐盛率军反击，攻破魏军，追斩魏将尹卢，杀获数百。贺齐、吾粲二人率领的部队到达，援救落水的士兵，鼓舞士气。夏侯尚、徐晃第二路军与诸葛瑾对峙，连建数个军营围城，曹丕甚至亲自到宛城驻守，为其作援。孙权派遣孙盛率领一万人在州上防备，建立围坞，作为朱然的外部救援部队。

长江水浅，江面狭窄，夏侯尚想要乘船率领步兵骑兵进入江中陆地驻扎，制作浮桥，桥南北可以往来，计议的人多数认为这样就一定能攻克江陵城。董昭上疏说：“武皇帝智慧勇敢都超过常人，而他用兵时都十分重视敌人，不敢像这样轻敌。现在把军队驻扎在洲渚中，已经很深入了；乘浮桥渡水，是非常危险的；只从一条道路行进，是十分狭窄的。这三种情况都属于兵家所忌讳的，而现在竟然都实行了。如果贼兵频繁攻击浮桥，我们防守上有一点疏漏，那么，洲渚中的精锐力量，就将不再为魏国所有，而将转化为吴国的了。臣私下为这种情势忧虑，废寝忘食，而那些计议此事的人却怡然自得，不以为忧虑，不是太糊涂了吗？再加上江水向来是要涨的，一旦江水暴涨，用什么来防御？破不了贼兵，自己先完蛋了。为什么凭借危险的地势，却不害怕？事情将会十分危险了，希望陛下考察这些情形！”

曹丕明白了董昭的话，立即命令夏侯尚等人急速撤出。贼兵分两路向前挺进，魏军成一路退却，不时溃散，将军石建、高迁仅以身免。魏军退出十来天，江水暴涨。曹丕称赞董昭有张良、陈平那样的见识。张郃率兵进攻孙盛，孙盛无法抵挡，马上退兵，张郃驻军州上守备，使朱然与外援断绝。孙权又派遣潘璋、杨粲等将解围，但依然失败。当时城中守兵很多都患了肿病，尚有战斗能力的只剩下五千人。曹真等人筑起土山，开凿地道，建立楼橹逼近城墙，箭如雨下，将士们都惊恐失色，朱然晏然无惧意，激励士卒，趁敌军出现战术漏洞时攻破敌军两个军营。魏军围攻江陵有六个月的时间，还没有退军。江陵令姚泰率领军队守备北门，见魏军强盛，城中守兵少，谷物粮草将尽，便跟魏军勾通，图谋作为内应。准备行动的时候，事情被发现，于是朱然按军法处斩了姚泰。夏侯尚等人未能攻克江陵，于是撤走攻城部队退军。第三路军曹仁中路突击濡须口，采取声东击西的谋略，引诱朱桓分兵救援羡溪（今安徽裕溪口），然后率步骑数万直扑濡须城。朱桓急令派往羡溪的援兵返回，但曹仁已兵临城下。朱桓只有5000余守城部队，人心惶惶。朱桓向将士分析敌之不利己之有利条件，激励将士，使将士有了必胜信心，并下令偃旗息鼓，外示形弱，诱曹军攻城，果然，曹仁令其子曹泰率兵攻城。又派将军常雕、王双等乘油船（一种涂桐油的皮筏子），袭击吴军眷属住地中洲（今湖北长江枝江沱水间）。蒋济以不可贸然涉险劝阻，曹仁不听。朱桓临敌不惧，亲自率部众抵御曹泰，适时发起迅猛反击，焚毁曹营，曹泰战败，撤军。朱桓趁势反攻，斩常雕，俘王双。魏军临阵被杀及淹死千余人，魏将常雕战死，王双被俘。对濡须城的进攻失败。朱桓扭转了三路抵御的战局，做为天人将军曹仁在晚年遭到了此战重创挫折。

曹丕的征吴宣告失败，吴国则获得了一场惨胜孙权成功地抵挡了曹丕三路大军，脱离了曹魏的管辖，并最终建立东吴帝国。此外，在本场战役中，孙权同父异母的兄弟孙朗因违反吕范禁止用火的军令造成军用物资大量烧毁。孙权于盛怒之下将其处以终身监禁并从家谱中除名。曹丕大军染上瘟疫，孙权乘机重新遣使纳贡，双方言和，曹丕退兵。吴将贺齐生性奢侈华丽，尤其喜好军事，兵甲器械都极为精良漂亮，所乘的船只都雕镂彩饰，青色篷盖、绛色帷幔，桅杆、桨橹及兵器上都描绘花卉瓜果的纹彩，弓弩矢箭，都取材上料，蒙冲战舰前后连接，远望犹如连绵山峰。曹休等对此颇为忌惮，于是引军退还。贺齐被升任为后将军、假节，兼任徐州牧。

王凌被封为宜城亭侯加建武将军。后任青州刺史时又整理法度，重建当地战乱后的秩序，得到百姓称颂。曹休被拜为扬州牧。曹仁战后被封为大司马，不久病重去世。