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公元199年（建安四年），曹操派史涣、曹仁击破张杨旧部眭固，取得河内郡，把势力范围扩张到黄河以北。消灭睦固后，为了应对之后与袁绍的战争，曹操预作布置，命在青州有潜在影响的臧霸等人攻入青州，占领齐（治今山东临淄）、北海（治今山东寿光东南）等地，巩固右翼；又命大将于禁屯军黄河南岸，监视袁军。公元199年（建安四年），孙策正准备与曹操、董承、刘璋并力讨伐刘表和强弩之末的袁术，军队已经整装待发，但是袁术已得病而死。袁术的长史杨弘、大将陆勉欲率部投奔孙策，不料被庐江太守刘勋截击，全体被俘。而袁术的堂弟袁胤、女婿黄猗等人，也慑于曹操的威力，不敢守卫寿春，抬着袁术的棺木，带领袁术的家小和部曲男女，到皖城投奔刘勋。刘勋的兵力骤然大增，但粮草不继。刘勋便派堂弟刘偕向豫章太守华歆借粮，华歆也正缺粮，只好派人领着刘偕到海昏（今江西奉新县西）、上缭（今江西永修县），向刘繇的旧部告借三万斛。刘偕去了一个多月，才借得两千斛，于是报告刘勋，并让刘勋领兵前来攻袭。

当时刘勋兵力相当强，孙策想借机解决掉，也写信来，劝刘勋攻袭海昏、上缭。信中，孙策屈己下人，说：“上缭地方十分富饶，希望您能兴兵讨伐，我愿出兵做您的外援。”刘勋决定攻取上缭。他悄悄率军经过彭泽，来到海昏地方。当地守将坚壁清野，留下一座空城，刘勋一无所获。

当时，孙策引兵西征黄祖，正走到石城（今安徽贵池县西），听说刘勋已到海昏，立即让孙贲、孙辅率领人马驻在彭泽，准备拦击刘勋，自己则与周瑜率兵两万绕袭刘勋的大本营皖城，一举攻破，俘虏三万多人。于是，任命李术为庐江太守，拨给他三千人马保守皖城，其余人众，全部移往吴地。

刘勋闻讯大惊，星夜回军彭泽，孙贲、孙辅出兵截杀，刘勋大败，逃往流沂（今湖北鄂城），向黄祖求救。黄祖派他的儿子黄射率水军五千人来援，孙策挥师进攻，刘勋败逃，投奔曹操，黄射也逃跑了。孙策又得到刘勋两千多兵士和一千多艘战船。于是，乘胜进攻黄祖。

公元199年（建安四年）十二月八日，孙策进至沙羡（今湖北嘉鱼县北）。刘表派侄儿刘虎和南阳人韩唏带领长矛队五千人赶来支援黄祖。十一日，孙策率周瑜、吕蒙、程普、孙权、韩当、黄盖等将领同时并进，与敌大战，黄祖几乎全军覆没，韩唏战死，黄祖只身逃走，士卒溺死者达万人，孙策缴获战船六千艘。孙策在给朝廷的奏折中说：“臣身跨马阵，手击急鼓，以齐战势。吏士奋激，踊跃百倍。心精意果，各竞用命。越渡重堑，迅疾若飞。火飞上风，兵激烟下，弓弩齐发，流矢雨集。可谓惊心动魄”。可见战况之激烈。

孙策一鼓作气，东进豫章，驻军椒丘（江西新建县北），对虞翻说：“华歆名闻于世，但绝非我的对手。如果不早归附，将来金鼓一震，战局一开，生灵涂炭，在所难免。你先进城去，把我的意思说给他听。”虞翻领命进城，见到华歆，陈明利害，华歆举城投降。孙策从豫章郡中分出一部分，设立了庐陵郡，任孙贲为豫章太守，孙辅为庐陵太守，而留周瑜镇守巴丘。