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曹操得知刘备领为徐州牧大怒：“我仇未报，刘备不费半箭之功，坐得徐州！我必先杀刘备，后戮谦尸，以雪先君之怨！”即传号令，克日起兵去打徐州。荀彧入谏说：“昔高祖保关中，光武帝据守河内，都深知固本以制动天下，进足以胜敌，退足以坚守，所以虽有困难，终成就大业。主公本来首事兖州，也像是以前的关中、河内。今如果取徐州，多留兵则不足用，少留兵则吕布乘虚而攻，便会失去自己兖州。如果徐州没有得到，主公该怎么办呢？今陶谦虽死，已有刘备守之。徐州之民，既然已经服从刘备，必助刘备死战。主公弃兖州而取徐州，是弃大而就小，去本而求末，以安而易危也。愿熟思之。”曹操说：“今年土地荒芜缺粮，军士坐守于此，终非良策。”荀彧说：“不如东攻陈地，使军就食汝南、颍川。黄巾余党何仪、黄劭等，劫掠州郡，多有金帛、粮食、此等贼徒，容易破之；破而取其粮草，供养三军，朝廷喜，百姓悦，这时顺天之事。”于是曹操让夏侯惇、曹仁留守，自己率领军队进发，以曹洪、典韦为先锋，很快击败以刘辟、何仪、黄邵、何曼为首的黄巾军，刘辟、何仪投降，黄邵、何曼被杀。

兴平二年(195年)春天，缓过气来的曹操亲自进攻当时吕布驻军山阳的邻城定陶，并派曹仁攻打句阳，以期达到孤立吕布的目的。结果成功迫使吕布后退。夏天，吕布决定反扑，派薛兰，李封屯兵巨野，准备以此吸引曹操的主力，自己率领大军随时准备接应。但他的这个如意算盘被曹操看透，他派曹仁攻打巨野，给人以曹操本人在曹仁军中的错误感觉。吕布果然上当，率轻骑赶往巨野，准备合击曹军主力。结果在半路上遇到了曹操的伏兵，大败而逃。曹操乘势以全军攻击薛兰李封军，薛、李军被前后夹击，战事很快就演变成了一场屠杀，薛李全军被歼----曹操对吕布首次取得了重大胜利。

这时候，败退中的吕布与陈宫部会合，聚集到一万多部队。两人一合计，决定打敌人一个措手不及，于是转身又来战曹操。曹操没想到吕布回来的这么快，之前已经让各部队分散出去收集粮草去了，驻扎在巨野的中军只有一千来人。仓促间，曹操大胆的采取了"空城计"，把全部的一千人统统列阵于营外虚张声势，吕布陈宫观察到曹操大营西边有个大堤，南边有大片的树林，又见曹操的有恃无恐状，料想对方肯定有伏兵，便就地扎营，着力于巩固防御阵地，不敢贸然进攻。曹操当晚连夜调回了大量的部队，全部埋伏到大堤下，作好了打败吕布军的准备。而吕布得到报告，才知道曹操昨天的举动不过是虚张声势而已，心里很后悔，第二天一早便主动进攻。

他大模大样的率领骑兵直接突击堤上的曹军中军，结果曹军伏兵大出，吕布军出其不意，大溃，退回本阵才勉强稳住了阵脚。晚上，由于害怕在与曹军的决战中被全歼，吕布便连夜逃走，与陈宫一起，放弃了兖州。取得巨野会战决定性胜利的曹操，顺利拿下了定陶城，并分兵平定了叛变的诸郡县。十二月，攻陷雍丘，由于攻城花了五个月之久，曹操展开了血腥的杀戮，张邈灭族。张邈本人在去投靠袁术的途中被部下杀害。这样，从张邈陈宫叛变到曹操收回失地，前后共花了一年多的时间。